11) Neu: Ergebnisse Patientenstudie Brokkolisprossen + Bauchspeicheldrüsenkrebs – vielversprechend, jedoch teilweise Verdauungsbeschwerden

Mit Spannung wurden seit Langem die Daten der Brokkolisprossenstudie der Chirurgischen Universitätsklinik Heidelberg erwartet—seit 27. Juni 2019 sind sie in der internationalen Fachzeitschrift Investigational New Drugs publiziert [1]. An der kleinen Pilotstudie nahmen 40 Patienten mit einem nicht-operablen, duktalen Pankreas-Adenokarzinom teil. Kapseln mit Brokkolisprossen oder ein Placebo wurden begleitend zur Chemotherapie eingenommen. Patienten der Brokkolisprossengruppe überlebten durchschnittlich länger, wenngleich ohne statistische Aussagekraft. Auffallend war eine sehr hohe Aussteigerrate aus der Studie. Einschränkungen der Lebensqualität nach der Skala des Karnofsy-Index wurden nicht beobachtet. Brokkolisprossen verursachten oder verstärkten jedoch bei einigen Patienten Verdauungsbeschwerden.

1. Hintergrund

1.1      Bauchspeicheldrüsenkrebs

Das Pankreaskarzinom ist eines der aggressivsten bösartigen Krebserkrankungen und die vierthäufigste Todesursache bei Krebs [2]. Viele Betroffene überleben die Diagnose nur kurz. Die meisten Patienten haben keine Frühsymptome. Daher wird der Tumor bei ungefähr 80% der Patienten erst entdeckt, wenn er bereits gestreut hat. Eine potentiell heilende Operation ist auf wenige Patienten beschränkt. Sonstige therapeutische Optionen können das Tumorwachstum oft nur etwas verzögern, aber die Erkrankung nicht kurieren. Bei der berüchtigten Widerstandskraft des Bauchspeicheldrüsenkrebs stoßen die Chemo- und Strahlentherapie an ihre Grenzen. Derzeit werden im metastasierten Stadium die FOLFIRINOX-Chemokombination oder die nab-Paclitaxel plus Gemcitabin Kombination eingesetzt. Diese Behandlungen zeigen Überlebensvorteile im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie, wenngleich auf Kosten höherer Nebenwirkungen [3].

1.2      Hoffnungsträger Brokkoli Sulforaphan

Große Hoffnungen werden auf den Brokkoli-Inhaltsstoff Sulforaphan gesetzt. Experimentelle, epidemiologische und erste Patientenstudien hierzu fielen vielversprechend aus. Einigen großen Bevölkerungsstudien zufolge war der regelmäßige Verzehr von Brokkoli, Blumenkohl, Rosenkohl, Weißkohl, Rotkohl, Grünkohl und Kohlrabi mit einer verringerten Häufigkeit verschiedener Krebserkrankungen verbunden [4]. Dies wurde auf den hohen Gehalt schwefelhaltiger Glucosinolate in Kohlgemüse zurückgeführt. Die potentiell krebsvorbeugenden Stoffe kommen jedoch nicht nur in Kohl, sondern der gesamten Pflanzenfamilie der Kreuzblütler mit wissenschaftlichem Namen Brassicaceaevor, also auch in Kresse, Rucola, Rettich, Radieschen, Meerrettich, Kapern, Raps (-öl) und Senf. Am besten untersucht ist Brokkoli mit dem aktiven Inhaltsstoff Sulforaphan, das aus der Vorstufe Glucoraphan entsteht. Sulforaphan wirkt breitgefächert und besitzt antimikrobielle, entzündungshemmende, antioxidative, entgiftende und wachstumshemmende Eigenschaften. Desweiteren kann es Tumorzellen in den programmierten Zelltod treiben und Wirkungen der Chemotherapie selbst bei bösartigsten Tumorstammzellen des Pankreaskarzinoms verstärken [5-7]. Ähnliche Ergebnisse wurden in Versuchsmodellen für Prostata- und Brustkrebs erhalten [7-10]. 

Hydrolytische Aktivierung des inaktiven, schwefelhaltigen Vorläufers Glukoraphan in das aktive Senföl Sulforaphan durch das Enzym Myrosinase, das nicht nur in Kreuzblütlerpflanzen, sondern auch in der gesunden Darmflora enthalten ist.

1.3      Kohlverzehr senkt laut einigen Bevölkerungsstudien Krebsrisiko

Die experimentellen Forschungsdaten werden bestätigt durch Umfragestudien bei großen Bevölkerungsgruppen. Beispielsweise wurde ein häufiger Verzehr von Kohlgemüse mit einem geringeren Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs [11-15], Brust-, Nieren-, Blasen- und Prostatakrebs [16-21]korreliert. Eine kanadische Studie beobachtete sogar ein um etwa 50% verringertes Risiko für das Voranschreiten eines bestehenden Prostatakarzinoms, wenn Probanden häufig Brokkoli und Blumenkohl konsumierten [16].

1.4      Kleine Patientenstudien mit Brokkolisprossenextrakten vielversprechend

Eine klinische Pilotstudie mit sulforaphanreichen Brokkolisprossenextrakten bei 20 Männern mit rezidivierendem Prostatakrebs wurde in Portland, Oregon, USA, durchgeführt [22]. Eine tägliche Dosis von 200 µmol Sulforaphan aus Brokkolisprossenextrakten für 20 Wochen zeigte bei einer Verlaufskontrolle des Prostatamarkers PSA positive Effekte: ein Patient hatte eine über 50-prozentige Erniedrigung des PSA-Werts und 7 Patienten hatten geringere PSA-Rückgänge. Während der Einnahme von Sulforaphan verlängerte sich die PSA-Verdopplungszeit bei allen 20 Patienten signifikant, mit einem Durchschnitt von 9,6 Monaten im Vergleich zu 6,1 Monaten ohne Einnahme von Brokkolisprossenextrakten. Die sulforaphanreichen Extrakte wurden als sicher eingestuft, da keine unerwünschten Ereignisse 3. Grades auftraten. Frühere Studien mit ähnlichen Konzentrationen an Brokkolisprossenextrakten bestätigen, dass die eingesetzten Sulforaphankonzentrationen unbedenklich sind [23-25]. Eine Studie von Tahata et al. [25] bewertete die gute Verträglichkeit von Brokkolisprossenextrakten bei 17 Patienten mit atypischen Muttermalen. Alle Patienten nahmen die Extrakte für 28 Tage ein und ihre Sulforaphanwerte im Blut stiegen erwartungsgemäß und dosisabhängig an. Zudem sanken erfreulicherweise die Konzentrationen entzündungsfördernder Zytokine und die Konzentration des Anti-Tumoreiweiß Decorin stieg an [26, 27]. 

Brokkolisprossen im Honigglas gezüchtet

2. Ergebnisse Brokkolisprossenstudie Pankreaskarzinom

2.1 Schema der Studie

Nach Genehmigung durch die Ethikkommission wurden 40 Patienten mit einem Pankreaskarzinom in eine Behandlungs- (Verum) und Placebogruppe eingewiesen. Während die Teilnehmer der Placebogruppe nicht wussten ob sie Brokkolisprossen oder ein Placebo bekamen, war den meisten Teilnehmern der Verumgruppe bekannt, dass sie Brokkolisprossen bekamen, weil dies unschwer am typischen Geruch erkennbar war. Neunundzwanzig Patienten nahmen täglich 15 Kapseln mit Brokkolisprossen und 11 Patienten 15 Kapseln mit unwirksamer Methylcellulose. Die Brokkolisprossenkapseln enthielten 90 mg (508 µmol) Sulforaphan, zusätzlich zu 180 mg (411 µmol) des Vorläuferstoffs Glucoraphanin.

2.2 Überleben im Schnitt besser – ohne statistische Aussagekraft

Im Vergleich zur Placebogruppe war die rechnerisch ermittelte „durchschnittliche Sterblichkeitsrate“ bei der Brokkoligruppe niedriger (Tabelle). Während die ersten 90 Tage nach Einnahme der Kapseln keiner in der Brokkolisprossengruppe verstarb, waren nach 30 Tagen 18% und nach 90 Tagen 25% der Patienten der Placebogruppe verstorben. Nach 180 Tagen waren in der Brokkolisprossengruppe 25% der Patienten verstorben, in der Placebogruppe jedoch 43%. Kurz zusammengefasst verstarben Patienten, die Brokkolisprossen eingenommen hatten, im Schnitt deutlich später. Da die Daten jedoch nicht statistisch aussagekräftig sind (p = 0,291 für den Endpunkt am Tag 180), könnten die Ergebnisse Zufall sein. Es ergibt sich trotzdem als positiver Effekt, denn prinzipiell hätte es ja auch andersherum sein können. Die Daten sind trotzdem vielversprechend, denn eine statistische Aussagekraft kann mit nur 40 Teilnehmern in den seltensten Studien beobachtet werden. Für aussagekräftige Daten werden weit höhere Patientenzahlen von 1000 und mehr benötigt, was natürlich den Aufwand und die Kosten einer Studiendurchführung enorm in die Höhe treibt.

Legende zur Tabelle: Tag1 nach Studienbeginn, also nach täglicher Einnahme von Brokkolisprossen- oder Placebo-Kapseln begleitend zur Chemotherapie; n = Patientenzahl bei Beginn der Studie. Anders als bei einer Kaplan-Meier Analyse wurde die Zahl der nicht durch Tod ausgeschiedenen Patienten zu jedem Zeitpunkt abgezogen und bei der prozentualen Berechnung der Sterblichkeit nicht mit einbezogen.

2.3 Hohe Abbruchrate

Die Abbruchrate nach einem Jahr war sehr hoch (72% in der Brokkolisprossengruppe und 55% in der Placebogruppe). Es wurden zwar bei Studienbeginn nur Patienten eingeschlossen, die problemlos essen konnten. Typischerweise entwickelt sich ein jedoch Bachspeicheldrüsenkrebs im fortgeschrittenen Stadium häufig rasch von einem relativ gesunden Zustand zum Finalstadium mit einer Vielzahl schwerer Nebenwirkungen [28]. Eine solche rapide Verschlechterung war vermutlich ursächlich für den häufigen Studienabbruch vieler Teilnehmer ohne Angabe von Gründen. Da viele Patienten nicht am Universitätsklinikum Heidelberg in Behandlung waren, sondern aus ganz Deutschland kamen, war die Nachverfolgung schwierig. Nach dem Fortschreiten ihres Krebsleidens waren viele Patienten wahrscheinlich nicht mehr in der Lage, die erforderlichen 15 Kapseln pro Tag einzunehmen oder das gewünschte Feedback zu geben. Zudem gab es bereits zu Beginn der Studie Beschwerden über die hohen Kapselzahlen, die für einige Patienten eine hohe Hürde darstellten.

2.4 Brokkolisprossen verschlechtern Karnofsky-Index nicht

Aus dem Karnofsky-Index wurde gefolgert, dass die Brokkolisprossen die Selbstversorgung und die allgemeinen Fähigkeiten der Patienten nicht stark beeinträchtigten. Der Karnofsky-Leistungsstatus war zwischen beiden Gruppen 90 Tage nach Beginn der Studie vergleichbar. Eine Auswertung an Tag 180 war nicht möglich, da zu wenige Patienten ihre Fragebögen ausgefüllt hatten. Das Ergebnis an Tag 90 steht im Einklang mit den Ergebnissen früherer klinischer Studien, in denen die Sicherheit und Verträglichkeit von Brokkolisprossenextrakten bei gesunden Probanden und Krebspatienten nachgewiesen wurde [22, 25, 29]. Die früheren Studien verwendeten jedoch niedrigere Sulforaphankonzentrationen. Die Heidelberger Studie bestätigt nun, dass auch höhere Sulforaphankonzentrationen keine gravierenden Nebenwirkungen verursachen, abgesehen von unangenehmen Blähungen und Verdauungsbeschwerden.

2.5 Grenzen der Heidelberger Studie

Die Studie weist einige Nachteile auf. Zum Beispiel war die Abbruchquote extrem hoch, die Menge an 15 täglich einzunehmenden Kapseln war für einige Patienten schwierig zu handhaben, die Brokkolisprossen verursachten teilweise Verdauungsbeschwerden, oder haben bestehende Verdauungsbeschwerden noch verstärkt. Dies ist nicht weiter verwunderlich, da Bauchspeicheldrüsenkrebs per se mitunter erhebliche Verdauungsprobleme hervorruft. Dadurch wird der Verzehr blähender Speisen wie Brokkoli von Patienten mit einem Pankreaskarzinom im fortgeschrittenen Stadium allgemein schlecht vertragen. Zudem hat ein Aufstoßen des typischen Kohlgeschmacks nach Einnahme von 15 Kapseln mit Brokkolisprossen bei einigen Patienten Ekel erzeugt.

3. Fazit Brokkolisprossenstudie Pankreaskarzinom 

Die Ergebnisse der Brokkolisprossenstudie beim Pankreaskarzinom sind vielversprechend, wenngleich eine statistische Aussagekraft fehlt. Eine solche war jedoch von Anfang an nicht zu erwarten, da es sich um eine Pilotstudie mit geringer Patientenzahl handelte. Eine wichtige Schlussfolgerung ist, dass Brokkolisprossen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs wegen bestehenden Verdauungsproblemen schwierig in der Anwendung sind. Das erhaltene Wissen bildet jedoch die Grundlage für die Entwicklung neuer, besser verträglicher Medikamente, die den Reinstoff Sulforaphan oder ein Derivat davon enthalten. Derzeit sind keine Medikamente mit isoliertem Sulforaphan für die Anwendung am Patienten zugelassen. Daher führt momentan noch kein Weg an einer kreuzblütlerreichen Ernährung und/oder der Einnahme von Brokkolisprossenpräparaten vorbei.

4. Empfehlung

Ich empfehle eine ausgewogene, pflanzenbasierte Ernährung mit Omega-3-Fettsäuren aus Meeresfisch in Bioqualität und linolsäurereiche, pflanzliche Öle. Die tägliche Kombination mit Gemüse der Kreuzblütlerfamilie ist einfach umzusetzen und preiswert. Mit einer solchen Ernährung wird das gesamte Spektrum gesunder bioaktiver Stoffe abgedeckt, die nicht nur in Brokkoli, sondern in vielen Nahrungsmitteln vorkommen. Nicht zu vergessen die positiven Auswirkungen von körperlicher Bewegung und täglichem Sonnenbaden, aber Vermeidung eines Sonnenbrands, von Schadstoffen und negativem Stress.

5. Verwendete Literatur

1.   Lozanovski, V.J., et al., Broccoli sprout supplementation in patients with advanced pancreatic cancer is difficult despite positive effects—results from the POUDER pilot study.Investigational New Drugs, 2019. in press since 27 June 2019.

2.   Siegel, R.L., K.D. Miller, and A. Jemal, Cancer Statistics, 2017.CA Cancer J Clin, 2017. 67(1): p. 7-30.

3.   Neoptolemos, J.P., et al.,Therapeutic developments in pancreatic cancer: current and future perspectives.Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2018. 15(6): p. 333-348.

4.   Hayes, J.D., M.O. Kelleher, and I.M. Eggleston, The cancer chemopreventive actions of phytochemicals derived from glucosinolates.Eur J Nutr, 2008. 47 Suppl 2: p. 73-88.

5.   Lampe, J.W., Sulforaphane: from chemoprevention to pancreatic cancer treatment?Gut, 2009. 58(7): p. 900-2.

6.   Kallifatidis, G., et al., Sulforaphane targets pancreatic tumour-initiating cells by NF-kappaB-induced antiapoptotic signalling.Gut, 2009. 58(7): p. 949-63.

7.   Kallifatidis, G., et al., Sulforaphane increases drug-mediated cytotoxicity towards cancer stem-like cells of pancreas and prostate.Mol Ther, 2011. 19: p. 188-95.

8.   Labsch, S., et al., Sulforaphane and TRAIL induce a synergistic elimination of advanced prostate cancer stem-like cells.Int J Oncol, 2014.44(5): p. 1470-80.

9.   Appari, M., et al., Sulforaphane, quercetin and catechins complement each other in elimination of advanced pancreatic cancer by miR-let-7 induction and K-ras inhibition.Int J Oncol, 2014. 45(4): p. 1391-400.

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